Un antibiotique vétérinaire induit une ototoxicité limitée

Aminosides

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Les aminosides, une famille d'antibiotiques administrés notamment pour traiter la tuberculose, entraînent une perte auditive chez environ un patient sur cinq. Une collaboration américano-européenne semble avoir trouvé la perle rare : l'apramycine, aujourd'hui utilisée par les vétérinaires, conjugue activité antibactérienne et faible ototoxicité.

Classés parmi les antibiotiques bactériostatiques, les aminosides inhibent la traduction de l'ARN messager en protéine chez certaines bactéries : en se fixant sur le ribosome, ils induisent des erreurs de lecture de l'ARN messager qui causent des défauts dans la synthèse protéique. Ils opèrent de façon sélective, en interagissant avec les ribosomes bactériens mais pas avec ceux situés dans le cytosol des cellules eucaryotes de l'organisme traité.

Selon des travaux récents, ces composés agiraient toutefois sur les mitoribosomes, les ribosomes présents dans les mitochondries, ce qui serait à l'origine de leur ototoxicité. L'étude publiée le 14 juin dans les Annales de l'Académie américaine des sciences (PNAS) révèle que l'apramycine a une faible activité sur le mitoribosome par rapport aux autres aminosides employés jusqu'alors.

Les chercheurs ont mené plusieurs expériences : ex vivo, avec différents ribosomes, in vitro, sur des explants murins de l'organe de Corti, et in vivo, sur des cochons d'Inde. L'action de l'apramycine a été comparée à celle d'autres antibiotiques de la même famille (gentamicine, tobramycine, kanamycine et néomycine). Si l'apramycine montre la même sélectivité entre ribosome bactérien et ribosome eucaryote du cytosol que les autres aminosides testés, elle interagit beaucoup moins avec des mitoribosomes.

Son action antibactérienne a été vérifiée sur différentes souches bactériennes, comme le staphylocoque doré ou la tuberculose, et l'apramycine s'avère efficace y compris contre des souches multirésistantes de la tuberculose. Enfin, l'apramycine provoque une perte de cellules ciliées sur les explants ainsi qu'une hausse du seuil des potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (ABR) chez les cochons d'Inde qui sont plus graduelles et qui adviennent pour des doses plus élevées que les autres aminosides.

Pour les auteurs de cette étude, cette "sélectivité ribosomale, c'est-à-dire la capacité de ce composé d'affecter différemment les ribosomes procaryotes et eucaryotes (dans les mitochondries et le cytosol)" s'expliquerait car "l'apramycine est unique par sa structure parmi la famille des aminosides".

La découverte de cette relation entre la structure de l'aminoside et son activité devrait maintenant guider les efforts des chimistes pour synthétiser de nouveaux antibiotiques plus spécifiques et à l'ototoxicité drastiquement réduite.

Source : Matt T et al. Dissociation of antibacterial activity and aminoglycoside ototoxicity, in the 4-monosubtituted 2-deoxystreptamine apramycin. P Natl Acad Sci USA. En ligne le 14 juin 2012.

Crédit photo : © Chris Chidsey - sxc.hu

G.F.